碳酸氢钠在感染性休克患者中的应用
碳酸氢钠在感染性休克患者中的应用现况和作用
感染性休克是重症患者常见的临床问题，近年来尽管诊疗技术不断进步和针对全身性感染的指南不断推出，但感染性休克患着的发病率和病死率仍居高不下。感染性休克时，由于有效循环血量减少，导致组织器官灌注不足、缺血缺氧；无氧代谢增加，导致代谢性酸中毒。临床上常用碳酸氢钠纠正感染性休克患者的代谢性酸中毒，但其适用指征及疗效却是一个备受争议的主题，本文主要是对碳酸氢钠在感染性休克患者酸中毒时应用现况及对血流动力学和各个器官的影响做一综述。
1 感染性休克酸中毒机制
感染性休克酸中毒机制较复杂，研究认为，感染性休克或内毒素血症使肾脏血流速度下降，引起肾小球滤过率降低，细胞死亡致代谢恶化，以致急性肾小管坏死和严重肾损伤。肾小管坏死而至H+离子排泄减少，HC03重吸收障碍，使得HC03大量丢失。
且在感染性休克的低循环状态下，酸性物质产生增加，尤其是无氧代谢的标志性产物乳酸水平升高。乳酸产生机制有以下几种：
①组织缺氧损害线粒体氧化作用，并使乳酸生成增加而利用减少，当酸中毒时组织持续缺氧，肝脏就可成为产生乳酸的器官，氧供不足，导致全身低氧血症，线粒体功能障碍可减少氧的摄取，致局部组织缺氧和高乳酸血症，组织缺氧经常被认为是乳酸离子生成增加首要机制；
②高水平肾上腺素刺激有氧糖酵解（除了通过化学因子或药物引起的组织缺氧或是氧化磷酸化作用），肾上腺素通过结合细胞膜上β2肾上腺素受体，直接增加糖酵解或是间接通过刺激Na+ -K+ - ATP泵并消耗ATP而增加糖酵解。早期乳酸利用增加，但随着乳酸大量产生乃至功亏一篑，此为感染性休克高乳酸血症首要机制；
③对于感染性休克血流动力稳定患者，通过抑制肝脏丙酮酸脱氢酶而使乳酸清除率降低。因此，感染性休克时血清乳酸水平受多种因素的影响，除了无氧代谢，还受药物和机体酶学变化的影响。
2 酸中毒的危害
内环境相对稳定是机体能自由和独立生存的首要条件，酸碱平衡紊乱将影响机体代谢。感染性休克时持续高乳酸血症的患者病死率高达60%以上，然而，二甲双胍相关的乳酸酸中毒即使pH值在7.0左右，病死率仅为25%。一项包括851例以乳酸作为患者评估的单中心大样本研究中，重症患者代谢性酸中毒（标准碱剩余< -2）发生率为64%，严重代谢性或混合性酸中毒发生率为6%，而重症监护病房(intensive care unit．ICU)中类似程度代谢性酸中毒患者病死率达57%1。较低pH值对心脏有负性肌力作用。
体外青蛙心脏研究显示，增加乳酸浓度与心功能损害相关。也有研究。显示，严重代谢性酸中毒是器官障碍的促发因素，可使心输出量降低，血管扩张而致低血压、心律失常，氧供改变使自主呼吸患者呼吸肌做功增加、ATP生成减少、免疫反应损害。严重酸中毒可影响蛋白功能、组织功能和器官功能。代谢性酸中毒可使交感神经兴奋增加，乳酸可通过胰岛素抵抗和抑制6-磷酸果糖激酶进行无氧酵解而减少组织对葡萄糖的利用。严重酸中毒可使大脑代谢和容量调节受损，可导致远期脑功能障碍、反应迟钝。乳酸酸中毒也可使钾离子转出细胞，导致高钾血症。代谢性酸中毒可引起高氯血症，有研究显示，高氯血症可引起低血压，导致或加重肾功能障碍、血清细胞因子水平升高等。
乳酸对于细胞功能的作用还存在争议。感染性休克乳酸酸中毒和糖尿病酮症酸中毒患者临床预后不一致，表明较低pH值本身不是重症患者血流动力学不稳定的主要因素。在一项回顾性研究中发现，乳酸酸中毒患者初始和随后的乳酸水平与病死率相关，乳酸水平作为病死率预示指标．尤其初始乳酸水平>4 mmol/L的患者有较高死亡风险，持续高乳酸血症对于病死率有预测价值，ICU患者积极复苏24 h后乳酸水平仍>4 mmol/L者生存率只有11% ，快速纠正乳酸酸中毒与存活率增加相关。
在一项多中心研究显示，与最初酸碱平衡参数相比，快速纠正酸中毒是病死率的独立危险因素，快速诊断和初始治疗酸中毒对降低病死率至关重要。Kartal等认为，呼吸末二氧化碳浓度( ETC02)可以提示重症患者酸中毒严重性和病死率，可用于紧急状况下平静呼吸时代谢性酸中毒患者的初步诊断，当然动脉血气仍为诊断和指导治疗酸中毒的金标准。
3 碳酸氢钠的应用
3.1 碳酸氢钠的临床应用
碳酸氢钠替代治疗用于一些碳酸氢钠丢失的疾病（例如肾脏近端小管酸中毒、腹泻等）已被广泛接受。但对于严重乳酸酸中毒患者使用碳酸氢钠治疗一直备受争议。过去二十余年的专家共识对感染性休克酸中毒已经从过去支持使用碳酸氢钠到尽量减少其应用。2012年感染性休克救治指南中对组织灌注不足导致乳酸酸中毒pH值>7.15者不建议为改善血流动力学或减少血管活性药物量而应用碳酸氢钠（弱推荐，中等质量等级），2016年指南亦是如此推荐。尽管指南已明确反对，有报道显示，仍有67%的重症医师会对pH值为7.2的代谢性酸中毒患者进行碱化治疗。在北美一项调查16中发现，2/3的医师在患者pH值下降至7.0时应用碳酸氢钠，代谢性酸中毒的机制不同，其处理也有差别，80%肾病学家在患者酸中毒时会考虑碱化治疗，对于代谢性酸中毒者即使在pH值正常时也要纠正，因为碳酸氢钠使用与改善肾功能和阻止慢性肾病进展有关。
3.2 碳酸氢钠对血流动力学的影响
治疗乳酸酸中毒有效的代表性监测指标包括血流动力学状态、血红蛋白水平、血红蛋白氧饱和度等。乳酸生成增加或是乳酸清除率降低所致严重代谢性酸中毒会导致血流动力学不稳定，且乳酸酸中毒时应该避免使用血管活性药物，因为其可使组织灌注恶化并增加乳酸生成。在pH值较低或是任何程度pH值时，碳酸氢钠对血流动力学、血管活性药物需求量及临床结果的影响尚不清楚，目前没有研究能够证明碳酸氢钠对预后的作用。在一项研中显示，虽然感染性休克患者严重pH值问题无统计学差异，但pH值较低者显示出较高的病死率。
一项随机对照研究显示，早期复苏改善血压和血氧饱和度可使感染性休克患者病死率从60%降低至20%。对于酸中毒患者碳酸氢钠具有扩容和纠酸双重作用，可较早改善感染性休克患者平均动脉压和心排出量，对感染性休克患者预后具有正相关作用。Fang等通过前瞻性随机对照研究显示，分别给予患者标准盐溶液(0. 9% NaCl)、高渗盐溶液(3.5% NaCl)或碳酸氢钠溶液(5% NaHC03)，在12 min时碳酸氢钠组显示出对增加心输出量和升高血压有轻微作用，但各组对病死率无差异，表明碳酸氢钠在治疗严重感染性休克患者时益处不明显。
对于碳酸氢钠纠酸作用，只是纠正酸中毒但没有使乳酸生成减少或乳酸清除率增加，这可能对乳酸增加导致代谢性酸中毒患者存在负性影响。应用碳酸氢钠副作用包括高血容量、高钠血症、容量负荷过重、促炎因子释放和细胞凋亡等而导致高病死率等。一项比较等渗盐水和碳酸氢钠对乳酸酸中毒患者影响的双盲随机对照研究显示，两组血流动力学变化或血管活性药物需要量无差别。在一项对pH值<7.2酸中毒患者研究中，应用碳酸氢钠和氯化钠对血流动力学的影响无差异。
动物模型研究显示，与氯化钠溶液相比，应用碳酸氢钠者二氧化碳分压( partial pressure of carbon dioxide，PaCO，)增加，各个器官pH值降低，乳酸生成增加，并没有恢复血流动力学稳定性。有证据显示，对于感染性休克酸中毒患者应用碳酸氢钠未改善血流动力学或增加儿茶酚胺敏感度，且使血浆离子钙水平降低。有关代谢性和乳酸性酸中毒的两个小样本随机对照研究显示，代谢性酸中毒和乳酸水平升高的严重感染性休克患者，碳酸氢钠未能改善血流动力学或组织氧代谢，没有缩短使血流动力学稳定的时间。在亚组分析中，排除初始碳酸氢根水平较低和较高者后，应用碳酸氢钠的患者较未应用者病死率更高。
4 碳酸氢钠对器官损伤的作用
4.1 碳酸氢钠对肺脏作用
输注碳酸氢钠后会在体内转化为二氧化碳和水，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者pH值< 7.15允许应用碳酸氢钠，一旦应用可使二氧化碳产生增多，二氧化碳可弥散至细胞内加重细胞内酸中毒，所以碳酸氢钠应用依赖于二氧化碳的清除能力，对于正在接受机械通气的ARDS患者有一定限制。在一项回顾性研究中存活组与死亡组相比应用碳酸氢钠48 h后pH值、PaCO2有统计学差异，但在机械通气期间PaCO2差异无统计学意义；在死亡组中pH值降低，碳酸氢根无变化，PaC02升高可能与呼吸性酸中毒或不完全代偿呼吸性碱中毒有关。
在一项前瞻性随机双盲对照研究中显示，两组感染性休克致低灌注性乳酸酸中毒患者早期均行目标导向治疗，试验组早期静脉滴注碳酸氢钠使pH值>7.15，6h后再次滴注碳酸氢钠使pH值>7. 25，对照组滴注碳酸氢钠使pH值>7. 15，结果显示，试验组器官衰竭指数、机械通气时间、最高序贯器官衰竭评分( SOFA评分)、SOFA评分差值、住ICU天数、住院天数及ICU病死率明显降低。
有研究显示，应用碳酸氢钠纠正酸中毒可缩短机械通气时间和ICU住院时间。对于严重感染性休克乳酸酸中毒患者是否使用机械通气降低PaCO，，而不是使用碳酸氢钠来改善酸中毒还需进一步研究。加果使用碳酸氢钠需放慢输注速度，且要采取清除二氧化碳措施。
4.2 碳酸氢钠对心脏作用
较低pH值对心脏有负性肌力作用，但对患者全身的作用是否有害尚不清楚。考虑感染性休克患者心肌功能改变和对儿茶酚胺反应敏感度增加，不能排除乳酸会导致心血管功能障碍的可能，所以酸性环境对心脏有害合乎逻辑。那么应用碳酸氢钠的碱化治疗是否对心脏有益，有大量实验表明，静脉应用碳酸氢钠使内环境从酸性环境到碱性环境的快速转变，增加了钙与蛋白结合，从而减少心肌纤维对游离钙摄取，因为离子钙浓度下降10%会导致心血管收缩性和对儿茶酚胺的敏感度下降，从而使心血管功能被抑制。
在体外酸性溶液浸润动物心脏的模型研究中，应用碳酸氢钠没有使心室收缩力增强。在整体动物模型研究中使用碳酸氢钠和盐溶液相比较显示，增加PaC02，降低各个器官pH值。在重症乳酸酸中毒患者前瞻性随机对照试验中，应用碳酸氢钠纠正酸中毒没能增加心输出量、升高血压或改善心血管系统对儿茶酚胺反应，但却使离子钙浓度降低、PaC02升高，可推断出这些副作用已远远超过纠正pH值对血流动力学影响。
有研究显示，碳酸氢钠应用使pH值升高，却无法改善心血管功能或降低病死率。对组织灌注不足导致乳酸酸中毒患者，是否应用碳酸氢钠尚存在争议，所以在高级心脏支持策略中摒弃了应用碳酸氢钠，但中国一些研究数据提示，碳酸氢钠可以改善脓毒症酸中毒患者预后。
4.3 碳酸氢钠对肾脏作用
Kim等研究显示，SOFA评分（由六部分组成，其中两部分与组织灌注不足有关，两部分与肾脏和肝脏功能有关）与ICU患者乳酸酸中毒水平密切相关，是病死率独立危险因素。感染性休克患者组织灌注不足、细胞缺氧，无氧代谢导致乳酸生成增多，引起多器官功能障碍（包括肝脏和肾脏等），使乳酸清除率降低，可引起代谢性酸中毒，且酸中毒严重程度与病死率呈明显正相关。
酸中毒引起的高氯血症可分为外源性高氯血症和内源性高氯血症，有研究显示，一些内源性高氯血症与静脉给予或肾脏排泄量减少无相关性，这些氯化物是细胞间隙与细胞内物质交换的结果。有报道显示，代谢性酸中毒可加重肾脏疾病，建议使用碳酸氢钠为一种保护肾脏措施。对于乳酸酸中毒患者首要措施是纠正病因，包括抗菌素药物应用以控制感染；血管活性药物应用以保证足够组织灌注；镇静剂应用以减少氧消耗等。碳酸氢钠也被认为是代谢性酸中毒患者的基础治疗。
感染性休克代谢性酸中毒患者针对性治疗应为病因治疗，改善组织氧供，优化各个脏器功能，而不仅仅为纠酸。感染性休克代谢性酸中毒患者碳酸氢钠应用指征、时机及剂量的把握尤为重要。一些研究显示，碳酸氢钠在感染性休克患者纠正酸碱平衡、维持脏器功能水平中有一定优势，但2016年感染性休克指南不建议对组织灌注不足导致乳酸酸中毒pH值>7.15患者为改善血流动力学或减少血管活性药物剂量而应用碳酸氢钠治疗。所以碳酸氢钠对感染性休克患者血流动力学及各脏器功能障碍的改善及预后，仍需要进一步研究。
引用：王光英,赵浩天,龙玲,王华伟,蒋小芝,贺法强,张之阳,赵鹤龄.碳酸氢纳在感染性休克患者中的应用现况和作用[J].中国急救医学,2018,38(3):256-259.